Researchers may have figured out the "mystery density" underlying Parkinson's and Alzheimer's diseases.

By University Of Michigan

According to a recent study, polyphosphate is most likely a "mystery density"

 seen in fibrils linked to neurological illnesses like Alzheimer's.

Although more research is required to validate polyphosphate's protective 

benefits in the human brain, this discovery may help us better understand 

the roles of fibrils in disease and possibly guide novel treatments.

A University of Michigan study team has discovered strong evidence 

that could help unravel a basic enigma about the structure of fibrils implicated

 in Parkinson's, Alzheimer's, and other neurodegenerative illnesses.

Ursula Jakob, the study's principal author, stated, "We have seen that patients

 have these fibril formations in their brains for a long time now."

What these fibrils do, however, is the question. What part do they play in illness?

And above all, if they are the cause of these terrible illnesses, is there anything 

we can do to eradicate them?

The new discovery might be the final piece of the puzzle for scientists 

attempting to comprehend the molecular mechanisms underlying these

 illnesses, even though it does not directly address those problems.

And considering the dearth of Alzheimer's therapy options, it is obvious that 

this deeper understanding is required, Jakob said.

 Following a 17-year period without any new approvals despite 

hundreds of clinical trials, the Food and therapeutic Administration has 

approved three new medications for Alzheimer's disease since 2021

 (even now, there are more than 100 therapeutic candidates being examined).

Jakob, a professor in the U-M Department of Molecular, Cellular, 

and Developmental Biology, stated, "We must still be missing some crucial 

pieces of this puzzle given all these failed clinical trials." Therefore, if we ever hope to treat, let alone eradicate, these horrible diseases,

 the basic research that we and many others around the world are conducting

 is absolutely essential.

 The density of mystery

Researchers have long known that a variety of neurodegenerative illnesses 

are linked to fibrils, which are microscopic tendrils made from minuscule 

building components known as amyloid proteins.

However, significant issues remain regarding the accumulation of these 

structures in the body and their impact on the development of various illnesses.

As researchers develop new instruments and techniques to examine 

the fibrils in more detail, our knowledge of them keeps growing.

Cryogenic electron microscopy, or cryo-EM, is one of those innovations.

Jakob remarked, "This is a highly smart approach."

"With it, you can see the detailed appearance of these fibrils."

Using cryo-EM, a global team lead by Cambridge researchers found a mystery 

lump inside fibrils retrieved from patients suffering from multiple system atrophy, 

a neurodegenerative illness, in 2020.

Despite being able to describe the fibrils in detail, including the individual 

amino acid units that make up the larger protein structure, there was still an 

unidentified substance that ran the length of the fibrils.

Jakob stated, "They had no idea what that was, and it was right in the heart

 of the fibril." They referred to it as a "mystery density."

Jakob and her associates have now demonstrated that the mystery density 

may be a common biological polymer known as polyphosphate.

The PLOS Biology publication published the team's findings.

Ancient molecule, new science

According to Jakob, polyphosphate is a chemical that is present in all living 

things today and has been utilized by organisms for countless generations of evolution.

According to Jakob and other scientists' laboratory investigations, it is also believed

 to be connected to a number of neurodegenerative diseases.

Her group demonstrated, for instance, that polyphosphate stabilizes fibrils and

 lessens their ability to harm lab-cultured neurons.

It has been demonstrated by other studies that as rats age, their brains contain 

less polyphosphate.

These findings suggest that polyphosphate may play a role in shielding people

 from neurodegenerative illnesses. However, scientists had no concrete proof that it was.

According to Jakob, "you can do a lot of stuff in test tubes."

"The question is which aspects of the human body are actually relevant."

But the environment of the human brain is extremely complex.

The role of polyphosphate in it has not yet been satisfactorily demonstrated

 by an experiment designed by scientists.

However, previous studies did provide scientists with accurate, three-dimensional

 structures of actual human fibrils.

Jakob and her team were able to conduct simulations that investigated the interaction 

between polyphosphate and a fibril by building computer models of those structures.

They discovered that it was a perfect fit for the mystery density.

Subsequently, they modified the fibril's structure by altering the amino acids 

that surrounded the mysterious density. Upon testing these fibril variations, they discovered that polyphosphate was no 

longer linked to them and that it no longer shielded neurons from the toxicity 

of the fibrils.

"We can not declare for sure that polyphosphate is actually the mysterious 

density since we can not extract it from patient-derived fibrils—it is just not 

technically possible," Jakob stated.

"We have extremely strong evidence that the mysterious density fits 

polyphosphate," the statement reads.

Their research raises the possibility that figuring out how to keep 

the brain's polyphosphate levels in check could help delay the onset

 of neurodegenerative illness.

However, demonstrating that will still require significant time and financial 

commitments, and there will probably be additional riddles to unravel along 

the road, Jakob said.

 We are still in the very early stages, in my opinion.

The existence of other components in these fibrils has only lately come to light, 

she noted. These elements might be very important or they might not be at all.

However, we can only hope to be able to combat these really debilitating

 diseases if we have all the components in place.

Source scitechdaily.com